从皮肤病学角度看化妆品监管科学体系的发展与未来

本文作者：闫钇岑，刘玮，田燕，闫学会等，北京大学第一医院皮肤科，国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心，皮肤病分子诊断北京市重点实验室，中国人民解放军空军特色医学中心，北京市西城区市场监督管理局，北京修成药业有限公司

“发展”和“安全”是政府的重要职能。科学技术作为生产力促进“发展”已被广泛认可；在政府安全的职能领域，科学技术同样重要，但同时也依赖于政治、经济、法律等社会科学的支持。以“确保安全”为目标，科学、技术和社会学的深度融合，逐渐形成了“监督科学”。2017年，全球化妆品市场预计约为5320亿美元，预计2024年将达到8630亿美元[1]。根据中国国家统计局2020年初发布的数据，2019年中国化妆品零售总额为2992亿元，比2018年增长12.6%。统计和预测模型反映出化妆品不仅与人们的日常生活息息相关，而且市场规模巨大。化妆品的健康快速发展需要一个科学、规范、严格、高效的监管体系，否则可能对人体健康，甚至市场和环境造成重大不利影响。许多国家已经将化妆品、药品和医疗器械纳入政府的医疗卫生监管体系，这反映了政府对化妆品行业的重视。但是，化妆品应用人群和市场行为与药品和医疗器械之间存在显著差异，因此化妆品相关监管科学具有许多独特性和自身的体系。化妆品直接应用于人体，其有效性、安全性和不良反应备受关注。在中国，皮肤科在化妆品监管中发挥着重要作用，承担着疗效评价和不良反应监测的部分职能。大多数化妆品不良反应的预防和治疗依赖于皮肤科，皮肤科也参与一些国家标准的制定。但是相对于对化妆品的熟悉，监管科学这个新概念对皮肤科医生来说是陌生的。因此，皮肤科医生正确认识化妆品监管科学，了解皮肤科发挥的作用，对化妆品监管科学的发展具有重要意义。

1监管科学的历史

监管科学萌芽于20世纪70年代。当时，美国的阿尔文·温伯格教授将一些需要用科学方法解决但无法用科学方法完全回答的问题归结为“跨科学”[3-5，这被认为是当今监管科学的雏形。1987年，日本科学家内山三郎首次用日语正式提出“监管科学”的概念[6]。1990年，美国的希拉·贾桑诺夫教授正式提出了“监管科学”这一术语，并建立了这一学科。她在探索科学技术在现代社会中的作用，特别是在公共领域的法律、政治和政策中的作用的基础上，构建了一门不同于“研究科学”的、包含科学、社会和政治之间关系的全新学科。监管科学的一个重要领域是制定法律法规，探索制定法律法规的指导原则。它必须依赖于法律、政治、价值观等社会学范畴，这决定了它不同于起源于实验室的研究科学。目前，监管科学主要应用于食品和医药、核科学(辐射安全)和环境科学。随着人们对监管科学重要性的日益认识，许多国际组织和国家药品监管机构逐渐形成了自己的监管科学概念体系。欧洲药品管理局(EMA)将监管科学定义为“为医疗产品质量、安全性和有效性的评估以及药物生命周期监管的决策提供科学依据的学科”。EMA认为，监管科学涉及基础科学、生物医学应用科学和社会科学[7]。日本药品和医疗器械管理局(PMDA)将监管科学定义为“通过基于证据的准确预测、评估和判断，将技术成果应用于社会并以最理想的方式满足人类需求的科学”[8]。美国食品和药物管理局(FDA)认为，监管科学是开发新的工具、标准和方法来评估FDA监管产品的安全性、有效性、质量和产品性能的科学[9-10]。如果说传统的研究科学侧重于探索未知，开发新成果，那么监管科学则更注重“监督管理”，比如探索管理法规的构建方法；科学制定或修改法律法规；着眼于从成功的R&D到营销的过程，准确高效地预测、评估和判断产品的安全性、有效性、质量和性能，权衡风险与收益、成本与利润的优劣。监管科学的复杂性和目的不同于传统的研究科学。除了探索科学工具、方法和标准，监管科学还需要考虑政治、法律、经济和环境方面。

2化妆品监管科学

根据中国国家药品监督管理局(SFDA)的定义，化妆品是指从皮肤病学的角度，通过揉搓、喷雾或其他类似方法，对化妆品监管的科学体系的发展和未来。日用化工产品适用于人体皮肤、头发、指甲、嘴唇等。为了清洁、保护、美化和修饰[11]。2013年以前，化妆品的质量监督和卫生监督属于不同的部门，其中质量监督由质量技术监督、出入境检验检疫和工商管理部门承担，化妆品的卫生监督先后由各级卫生部门和药品监督部门承担。2013年后，以重复监管和无监管化妆品为重点，将化妆品生产的行政许可和强制检验职能合并，各级药品监管部门开始专攻化妆品监管[12-13]。监管部门的整合缩短了化妆品生产企业申请申报的时间，使其能够更加投入到产品的生产和研发中，有利于化妆品行业的发展。同时，集中监管体系需要相关部门更加科学的监管和有效的监管，这进一步强调了科学监管的重要性。在化妆品领域，监管科学的主要领域包括产品分类、政策制定、功效评估、安全性评估和不良反应监测。

2.1监管科学下的化妆品分类欧盟对化妆品不进行分类，而是对所有产品采用统一的管理方法[14]。在美国，FDA将化妆品定义为用于清洁、美化、增强吸引力或改变人体外观的产品，相应的药物定义为用于诊断、治愈、缓解、治疗或预防疾病的物品，以及用于影响人体或动物体结构或任何功能(食品除外)的物品[15]。FDA根据非处方药(OTC)管理一些具有药学功能的化妆品。比如去屑洗发水在医药品类中兼具美容清洁功能和去屑功能，而防晒产品在医药品类中兼具美容美化功能和防晒功能。OTC管理比化妆品严格。日本《药品法》规定，如果化妆品具有一定的药用功能，如促进毛发生长或脱毛等，则产品应按“医药部外用产品”(日语:医药部外用产品)即药妆进行管理，其类别类似于美国归类为OTC管理的化妆品，其余均为普通化妆品[16]。在韩国，有一个类似于日本“内科外用药”的概念，化妆品大致可以分为三类:①与内科外用药相关的化妆品，如染发剂、牙膏、防腋臭剂、脱毛剂、防掉发剂、口腔清洁剂、洗浴用品(辅助治疗痤疮的肥皂制剂、洗浴用外用剂)、痱子粉等。；2具有防晒、美白、抗皱功效的功能性化妆品；③一般化妆品[17]。按照风险管理的原则，我国化妆品分为一般化妆品和特殊化妆品，其中特殊化妆品包括染发、烫发、祛斑美白、防晒和新功能化妆品。完善分类是制定化妆品监管法规的基本环节。合理的产品类别可以帮助监管机构完善管理策略，而企业可以简化常规化妆品的申报程序。分类应以各种产品功能成分的毒理学和安全性分析为基础，需要丰富的跨学科科学证据。

2.2科学制定化妆品监管政策化妆品的监管框架因国家和国际组织而异。欧盟《化妆品法》规定化妆品上市前要进行备案，并明确上市后产品安全和及时报告不良反应的责任人，责任人完成包括原料和产品安全在内的统一备案。欧盟不会逐一测试化妆品，但负责人制度强调企业自律和责任风险[14]。美国FDA对化妆品的监管策略与欧洲类似，侧重于企业自律和上市后监管，不强制化妆品上市前必须经过FDA批准，但销售产品的公司或个人对其安全性承担法律责任[[18]。美国各州可以根据需要制定自己的化妆品监管条例。在中国，管理机制是上市前后的双重检查。特殊化妆品上市前，化妆品企业需要完成微生物检验、理化检验、毒理学检验、人体安全性检验、功效检验等。在有资质的检测机构，并将检测结果提交国家食品药品监督管理局进行技术审查和行政许可，而普通化妆品将部分检测结果提交当地药品监管部门备案，以备上市后跟踪管理[19]。中国化妆品监管政策仍在不断改革和完善。以化妆品新原料注册申报为例，从2009年到2019年，所有化妆品新原料在投入使用前必须按照行政许可的要求进行申报，申报内容包括开发报告、生产工艺简述及示意图、原料质量安全控制要求、毒理学安全性评价数据等。目的是在新的化妆品原料投放市场之前进行充分的安全性和风险评估。毒理学相关评价要求很高，有些慢性毒理学实验需要很长时间[13，20]。十多年的实践表明，一般的监管方式很容易延迟新原料上市，降低企业的R&D动机。为了改善这种状况，经过五年的反复修改，国务院于2020年初通过了《化妆品监督管理条例(草案)》。根据规定，对化妆品新原料的风险等级进行分类，然后实施不同的管理措施。归类为高风险的新原料仍需登记，其他新原料可在相应部门备案。此外，还需要在三年内每六个月报告一次新化妆品原料的使用和安全性[11]。上述规定的修订是基于市场需求，化妆品原料多年积累的检验结果和长期不良反应监测的总结分析，不仅涉及市场和经济管理，还涉及优质高效的检验方法和标准，以及科学的临床研究方法。因此，从传统科学的角度来看，监督科学属于多学科、跨学科，从实际应用的角度来看，监督科学是一个独立的学科体系。

2.3化妆品监管的理念和技术方法日新月异。过去，化妆品安全性的评价方法大多依赖于动物模型。然而，随着动物保护组织的呼吁，应用实验动物检测化妆品的安全性在国际上一直存在争议。从2003年开始，欧盟逐步收紧了化妆品安全性评价动物模型的管理政策；从2004年开始，动物模型被禁止对成品化妆品进行安全性评价。2009年，禁止评估化妆品成分的安全性，禁止销售已经在动物模型中进行部分毒理学验证的产品；2013年，完全禁止使用动物进行化妆品和原料的安全检测，禁止成员国从国外进口和销售违反上述禁令的化妆品[14，21]。作为一个在世界上有很大影响力的国际组织，这项限制性政策的出台无疑会对全球化妆品安全评价体系产生影响。目前，欧盟、部分美国国家、以色列、印度等几十个国家和地区都出台了禁止化妆品动物实验及相关产品销售的禁令。近年来，我国也开始重视对实验动物的保护，鼓励研发具有自主知识产权的化妆品安全评价的动物替代模型，如基于细胞培养的3D皮肤组织模型，并逐步完善体外模型的相关法律法规，以满足全球和中国化妆品行业的发展战略需求。化妆品动物实验的替代性深刻反映了监管技术和方法需要顺应社会和技术发展的步伐，与时俱进。化妆品功效评价是化妆品科学监管的另一项重要内容。化妆品功效评价，即通过科学方法获取科学证据，对生产经营企业声称的产品功效进行验证。功效评估涉及许多领域，如方法学、特定测试技术和生物统计学。随着新产品和新功能的出现，对功效评价的设计和技术手段提出了新的要求，对化妆品监管科学的发展提出了挑战。目前，化妆品功效评价方法主要分为体外实验和体内实验。体外实验主要包括理化方法、生化方法、细胞生物学方法和高级皮肤模型替代方法；体内实验主要包括人体实验和动物实验。此外，生物芯片技术、基因技术、大数据应用等新技术进一步丰富了功效评价之手，推动了化妆品监管科学的发展[22-23]。

2.4化妆品不良反应监测化妆品不良反应监测是确保消费者安全的重要一步，在世界范围内受到广泛重视。欧盟将“化妆品不良反应”解释为正常或合理使用情况下化妆品对人体的负面反应。欧洲联盟非常重视“严重不良反应”，它被定义为暂时或永久的功能丧失、残疾、住院、致畸、对生命或死亡的直接威胁[14]。欧盟在不良反应管理上采取“严格监测和统计严重不良反应，其余自行报告”的原则。具体措施是化妆品责任人或经销商收集严重不良反应并向所在成员国主管部门报告，主管部门通过市场调查信息与沟通系统(ICSMS)与其他成员国主管部门快速共享信息。欧盟对严重不良反应有“A、B、C”报告表。由化妆品责任人或经销商填写表格A，向主管部门报告严重不良反应；表格b由主管部门填写，附于表格a，用于向其他主管部门和责任人提供简要总结和意见；C表仍由主管部门填写，用于告知其他主管部门和责任人原反馈报告的严重不良反应。化妆品不良反应相关材料将被添加到上市前备案材料中的化妆品产品安全报告(CPSR)中，公众可以获得。此外，主管部门应参考责任人报告的信息，完成化妆品与严重不良反应的相关性评价[24]。从新化妆品原料分级管理的新政策可以看出，我国化妆品安全监管的重点正在逐步从上市前监控转向上市后监控，希望实现两者的平衡。因此，化妆品上市后的不良反应监测与上市前的安全性评价同等重要，这一监测体系的建立和完善是科学监管原则的体现。我国将“化妆品不良反应”定义为“日常生活中正常使用化妆品引起的皮肤及其附属物的疾病，以及对人体的局部或全身损害。不包括因生产和职业接触化妆品及其原料引起的疾病或因使用假冒伪劣产品引起的不良反应。”。该定义在欧盟的基础上，结合我国自身国情，考虑到我国劳动密集型的社会结构和目前产品质量参差不齐的市场状况，确立了排除特殊人群和部分不符合的产品的限制条件。我国化妆品不良反应监测的报告主体是消费者、生产经营企业等社会组织。信息收集主要依靠“监测机构和监测哨点”，即国家药品监管部门认可的有能力分析评价化妆品不良反应并承担报告和监测职责的医疗机构。监测机构和哨点应按《化妆品不良反应报告表》的要求填写信息，由市、省、国家化妆品不良反应监测机构逐级上报。各级化妆品卫生监督检验机构也应定期向同级卫生行政部门报告。中国化妆品不良反应监测系统始于上世纪末。经过20多年的不断完善，全国化妆品不良反应监测体系已经建立。但是，监测系统仍然面临着一些困难，如化妆品用户、制造商和各级信息采集机构的不良反应报告和信息采集意识薄弱，数据库建设不完善，缺乏适应时代发展的化妆品不良反应管理法规。以化妆品不良反应监测为重点，仍需不断强化消费者、医疗机构和监管部门的科学监管理念，不断完善监测技术手段。从皮肤病学角度看化妆品监管科学体系的发展与未来

3化妆品监管科学体系建设

监管科学在世界范围内受到越来越多的关注并得到迅速发展。自2004年以来，FDA逐步确立了监管科学的三大任务[25]和促进战略规划的九大领域。除了构建理论框架外，FDA还通过与研究机构的合作，建立了四个监管科学与创新卓越中心(CERSI)，旨在鼓励新工具、方法和理论的开发和验证，以帮助FDA的科学监管。此外，FDA还设立了监管科学学科建设专项基金，用于该学科的人才招聘和培训。目前，美国许多大学都开设了专门的监管科学专业。与此同时，政府机构FDA、国家卫生研究院(NIH)和特定财团也将为相关研究项目提供财政支持，以促进学科发展。监管科学也受到我国政府药品监管部门的重视。2019年，国家药品监督管理局启动了《中国药品监督科学行动计划》，其中“化妆品安全性评价方法研究”被列为首批启动的九个项目之一。开发化妆品安全评价方法，可以保护消费者权益，促进消费，保持市场稳定发展，激发厂商研发热情，形成化妆品行业良性循环；另一方面，由于一些国家和地区禁止在化妆品领域开发实验动物，因此开发新的评价模型、减少和优化动物替代模型以突破化妆品出口壁垒至关重要。为了适应我国化妆品创新发展和监管科学的战略需要，国家食品药品监督管理局于2020年初批准了第一批化妆品监管科研基地，并开展了化妆品监管科学重点实验室的申报工作。可想而知，在不久的将来，化妆品相关监管科学领域将出现一系列新系统、新工具、新标准和新方法。

化妆品监管科学是健康中国的重要组成部分。欧美日韩等化妆品行业比较成熟的国家，在化妆品监管过程中非常重视以皮肤科为代表的临床学科的介入，依靠临床研究方法，从医学角度进行化妆品评价和监管。在中国，没有基于综合医疗平台的监管科研平台。建立与临床医学相关的科学监管平台不仅是化妆品监管的需要，也是监管科学发展的有益尝试。预计未来皮肤科将在化妆品监管领域发挥重要作用。比如在现有国家平台如国家皮肤病临床医学研究中心的基础上，建立全国美容床研究协作网；根据中国人的特点，围绕化妆品的功效和安全性以及相关皮肤病的诊断和治疗，产生和转化了一批创新的监督管理科研成果；不断完善中国人化妆品及相关皮肤参数大型数据库，为化妆品研发和监管提供基础数据支持。有望在国家药品监督管理局的指导下，建立完善的中国特色化妆品临床监管体系，引领国际化妆品监管的科学发展。